多种新疗法、新药物相继问世，治愈DMD杜氏肌营养不良还有多遥远的距离？

对于刚有宝宝的父母来说，见证宝宝一点点学会走路，从独立行走再到奔跑在公园的草地上，孩子成长的每个阶段都是人生中难忘的幸福瞬间！但是，对患了一种罕见病的宝宝来说，他们不能用自己的双腿走路、奔跑；对于普通人再平常不过的行动，对他们却成了一种可望而不可及的梦想。

这种罕见病叫做DMD杜氏肌营养不良，它为什么会让患儿失去行动能力、无法用自己的双腿走路呢？这种罕见病有治愈的方法吗？让我们通过今天的科普栏目，一起了解这种罕见病！

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（图片来源：知乎）

什么是DMD杜氏肌营养不良？

杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），是假肥大性肌营养不良的一种，是一种X染色体隐性遗传疾病，在1861年，法国医生Duchenne对13例出现进行性肌无力的男性患者进行了详细的描述。这种罕见病是由于DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床症状为肌无力。杜氏肌营养不良多发于男性，在全球范围内，新生儿的发病率约为1/3500-1/5000。在美国，每年约有400-600例男孩患病；我国的发病率约为1/3853，估算全国患者约70000人。

DMD患者一般在3-5岁开始出现进行性腿部肌无力症状，直到患儿12岁左右时，会彻底丧失行走能力，20岁-30岁时常因因呼吸衰竭而死亡。

引起这种罕见病的基因突变是咋回事？为什么男性发病率高？

DMD基因于1987年被首次鉴定出引发杜氏肌营养不良的基因突变，该基因因此被命名为DMD。DMD基因负责编码的抗肌萎缩蛋白主要分布于骨骼肌和心肌细胞，与细胞骨架和细胞膜相连，起支架作用，可以保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤，是人类已知最大的基因。DMD患者该基因发生突变，会导致蛋白功能异常，最终造成肌肉进行性坏死。

DMD患者约1/3为新发突变，其余均为X染色体隐性遗传，而男性只有一个X染色体，所以一旦男性获得了变异的X染色体，就会发病；女性有一对X染色体，只有两条X染色体均携带变异基因才会发病，有一个X染色体携带了变异基因，该女性就会成为该病的携带者遗传给后代。因此，DMD常发于男性患儿。

如何治疗DMD杜氏肌营养不良患儿？

对于患病儿童，目前仍没有彻底治愈的方法，临床上主要采取干预措施是预防和治疗并发症。目前广泛采用的疗法是皮质激素，该药物作用有限且副作用大，下面给大家介绍几种正在研发中的基因疗法和干细胞疗法。

（1）基因递送疗法

基因递送疗法旨在在患者的肌肉细胞内重新表达健康的dystrophin蛋白（即DMD负责编译的蛋白）。腺相关病毒AAV的某个亚型可以选择性感染肌肉细胞，是DMD治疗理想的载体。在临床试验中，病人的肌肉纤维均得到了一定程度的改善，部分病人80%的肌肉细胞中均能监测到全长的dystrophin表达，证明了该治疗方法的有效性。

（2）外显子跳跃

外显子跳跃指的是利用反义RNA或单链DNA与突变的DMD基因转录出来的pre-mRNA结合，使其无法被剪切从而被“跳过”。目前已经有2款药物获批上市。

（3）终止密码子通读

有少部分DMD患者的基因突变为生成一个终止密码子的错义突变。错义突变并不改变DMD基因的读码框，对于这样的突变可以采用终止密码子通读疗法来使终止密码子变得“可读”。

（4）干细胞疗法

研究表明，干细胞移植在组织损伤修复等方面具有重要功能。使用干细胞治疗DMD需要从正常人体内分离出肌肉干细胞体外培养，然后注射到DMD患者的肌肉组织内。目前干细胞疗法最大的局限性在于干细胞移植效率太低。

（5）基因编辑

基因编辑是指采用基因编辑技术将突变的外显子完整地切掉，从而直接转录后续的外显子，因为突变的外显子已经被删除，后续的外显子能够以正确的读码框进行翻译。但以目前的技术手段，进行基因编辑的操作成本较高，不过随着医疗技术的发展，有望在未来进一步降低治疗成本。

虽然目前对本病仍无理想的治疗方法，但已有多重连接探针扩增技术检测应用于杜氏肌营养不良检测，辅以基因测序方法，可以对DMD进行有效的筛查。同时，对于准备要宝宝的父母们，要进行产前咨询、产前诊断，对于有家族史的个体要认真进行遗传咨询。

目前，已有三款DMD药物上市，分别为PTC公司的ataluren（EMA批准上市）以及Sarepta Therapeutics公司的golodirsen和eteplirsen（FDA批准上市）。除了上述三款药物以外，还有一些药物处在研发阶段，加上上文提到的几种研究方法，相信攻克DMD杜氏肌营养不良这种罕见病就在不久的将来！

参考文献

陈远春,宋燕,谭书江.杜氏肌营养不良基因治疗策略研究进展[J].儿科药学杂志,2019,25(02):64-66.

知乎：杜氏肌营养不良（DMD）药物的研发现状

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