李红良团队最新研究成果：揭秘非酒精性脂肪肝病抑制新途径

截止到今日，2017年Nature Medicine杂志发表了9篇主要由国内科研单位完成的研究性成果，其中来自武汉大学人民医院李红良教授领导的团队就发表了其中四篇，而12月11日这一天该研究组同时在线发表了两篇，着实让许多同行惊叹。这四篇论文信息如下：

李红良教授团队长期从事非酒精性脂肪肝炎、肝脏代谢及相关疾病研究。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是临床上最常见且发病率逐年上升的主要慢性肝脏疾病之一，它是一种无过量饮酒史但产生代谢应激性肝脏损伤病症，可从单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化，最终发展为肝癌、肝衰竭。

今年2月20日，该团队在Nature Medicine上发表题为“Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates”的论文，揭示了天然免疫重要分子CFLAR对非酒精性脂肪肝炎（NASH）疾病进程中的关键负调控作用，深入阐明了其分子机制，对NASH防治具有重要的临床指导意义。

5月5日，该团队在Nature Medicine上发表题为“Tmbim1 is a multivesicular body regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice and monkeys by targeting lysosomal degradation of Tlr4”的论文，揭示了多泡体（MVB）调控蛋白Tmbim1在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎中的关键负调控作用，并深入阐明其分子机制。

12月11日，该团队在Nature Medicine上发表题为“The deubiquitinating enzyme TNFAIP3 mediates inactivation of hepatic ASK1 and amelioratesnonalcoholic steatohepatitis”的论文，在前期系列研究的基础上，进一步通过高通量筛选和大量分子生物学实验证实，TNFAIP3为非酒精性脂肪肝发生发展过程中关键的ASK1负调控分子。TNFAIP3能够通过在病理条件下对ASK1进行去泛素化来抑制ASK1以及下游P38/JNK的活性，从而有效防止非酒精性脂肪肝及其并发症的发生发展。

12月11日发表的另一项题为“An ALOX12–12-HETE–GPR31 signaling axis is a key mediator of hepatic ischemia–reperfusion injury”的论文聚焦肝脏缺血再灌注损伤。为了找到肝脏缺血再灌注损伤的根本原因，李红良教授团队运用转录组学、蛋白组学和代谢组学联合分析，揭示了缺血阶段的脂质代谢紊乱是肝脏缺血再灌注损伤过程中的重要病变，其中，12-脂氧化酶（ALOX12）的上调和12羟基二十烷四烯酸（12-HETE）蓄积尤为显著，而炎症及细胞死亡均为脂质代谢紊乱的后续事件。该研究同时建立了世界首例非人灵长类动物恒河猴肝脏缺血再灌注模型，系统并长期监测了ML355在肝脏缺血再灌注过程中及后期对肝脏的保护作用。

据悉，为了进一步推进实验室科研成果走向临床，李红良团队于2012年开始与华中科技大学同济医院心外科、湖北天勤生物科技有限公司合作，应用食蟹猴、恒河猴开展系列的肝脏代谢疾病的大动物的转化医学研究工作，并且首次发现ASK1二聚化抑制剂和ALOX12抑制剂ML355可分别作为非酒精性脂肪肝病和肝脏缺血再灌注损伤的先导药物，为后续新药开发及临床前研究奠定了重要基础。基于上述研究成果，已申请国家发明专利120多项，现已获得授权43项。

注：上述内容主要引自武汉大学官网。

附李红良教授简介：

李红良：现任武汉大学基础医学院院长、武汉大学动物实验中心/ABSL-III主任、兼任武汉大学模式动物研究所所长、武汉大学心血管病研究所副所长、中南医院医学科学研究中心主任。国家杰出青年基金获得者、教育部“长江学者”特聘教授、科技部中青年科技创新领军人才、国家“万人计划”领军人才。2017年11月18日，李红良教授获“谈家桢生命科学创新奖”。

李红良教授获创新奖（图片来源于武汉大学官网）

代表性论文：

2017

Wang, P. X., Ji, Y. X., Zhang, X. J., Zhao, L. P., Yan, Z. Z., Zhang, P., ... &Li H*. (2017). Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates.Nature medicine, 23(4), 439-449.

Zhao, G. N., Zhang, P., Gong, J., Zhang, X. J., Wang, P. X., Yin, M., ... &Li H*. (2017). Tmbim1 is a multivesicular body regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice and monkeys by targeting the lysosomal degradation of Tlr4. Nature Medicine, 23(6), 742-752.

 Zhang, X., ... &Li H*. (2017).The deubiquitinating enzyme TNFAIP3 mediates inactivation of hepatic ASK1 and amelioratesnonalcoholic steatohepatitis. Nature Medicine,

 Zhang, P., ...She Z*., &Li H*. (2017).The deubiquitinating enzyme TNFAIP3 mediates inactivation of hepatic ASK1 and amelioratesnonalcoholic steatohepatitis. Nature Medicine

2017年以前

1). Wang ZH, Zhang XJ, Zhang P, Wang XH, Chen I, Gao C, Deng KQ, Gong J, Yokota T, Wang H, Cass A, Ren SX, Vondriska T, Li GP, Yang HT, Xiao XS, Li H*, Wang Y*, A long non- coding RNA defines an epigenetic check point for cardiac hypertrophy. Nat Med. 2016 ,22(10):1131-1139.

2). Wang P, Zhang X, Luo P, Jiang X, Zhang P, Guo J, Zhao G, Zhu X, Zhang Y, Yang S and Li H*. Hepatocyte TRAF3 promotes liver steatosis and systemic insulin resistance through targeting TAK1-dependent signalling. Nat Commun. 2016; 7：10592.

3). Ji Y, Zhang P, Zhang X, Zhao Y, Deng K, Jiang X, Wang P, Huang Z and Li H*. The ubiquitin E3 ligase TRAF6 exacerbates pathological cardiac hypertrophy via TAK1-dependent signalling. Nat Commun. 2016; 7：11267.

4). Deng K, Wang A, Ji Y, Zhang X, Fang J, Zhang Y, Zhang P, Jiang X, Gao L, Zhu X, Zhao Y, Gao L, Yang Q, Zhu X, Wei X, Pu J*and Li H*. Suppressor of IKKɛ is an essential negative regulator of pathological cardiac hypertrophy. Nat Commun. 2016; 7：11432.

5). Zhang S, Zhu L, Chen H, Zhang R, Zhang P, Jiang D, Gao L, Tian S, Wang L, Zhang Y, Wang P, Zhang X, Zhang X, Liu D and Li H*. Interferon regulatory factor 9 is critical for neointima formation following vascular injury. Nat Commun. 2014; 5：5160.

6). Lu Y, Li Z, Jiang D, Wang L, Zhang Y, Chen K, Zhang X, Liu Y, Fan G, Chen Y, Yang Q, Zhou Y, Zhang X, Liu D and Li H*. TRAF1 is a critical regulator of cerebral ischaemia–reperfusion injury and neuronal death. Nat Commun. 2013; 4：2852.

7). Xiang M, Wang P, Wang A, Zhang X, Zhang Y, Zhang P, Mei F, Chen M* and Li H*. Targeting hepatic TRAF1-ASK1 signaling to improve inflammation, insulin resistance, and hepatic steatosis. J Hepatol. 2016; 64：1365-1377.

8). Hu J, Zhu X, Zhang X, Wang P, Zhang R, Zhang P, Zhao G, Gao L, Zhang X, Tian S and Li H*. Targeting TRAF3 signaling protects against hepatic ischemia/reperfusions injury. J Hepatol. 2016; 64：146-159.

9). Gao L, Wang P, Zhang Y, Yu C, Ji Y, Wang X, Zhang P, Jiang X, Jin H, Huang Z, Zhang Z* and Li H*. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 5 (Traf5) acts as an essential negative regulator of hepatic steatosis. J Hepatol. 2016;65:125-36.

10). Wang P, Zhang R, Huang L, Zhu L, Jiang D, Chen H, Zhang Y, Tian S, Zhang X, Zhang X, Liu D and Li H*. Interferon regulatory factor 9 is a key mediator of hepatic ischemia/reperfusion injury. J Hepatol. 2015; 62：111-120.

11). Wang P, Zhang X and Li H*. Liver capsule: IRFs in hepatocytes: Pathophysiology. Hepatology. 2016; 63：1706.

12). Wang X, Zhang R, She Z, Zhang X, Jiang D, Wang T, Gao L, Deng W, Zhang S, Zhu L, Guo S, Chen K, Zhang X, Liu D and Li H*. Interferon regulatory factor 3 constrains IKKβ/NF-κB signaling to alleviate hepatic steatosis and insulin resistance. Hepatology. 2014; 59：870-885.

13). Wang X, Zhang R, Jiang D, Deng W, Zhang S, Deng S, Zhong J, Wang T, Zhu L, Yang L, Hong S, Guo S, Chen K, Zhang X, She Z, Chen Y, Yang Q, Zhang X and Li H*. Interferon regulatory factor 9 protects against hepatic insulin resistance and steatosis in male mice. Hepatology. 2013; 58：603-616.

14). Zhang X, Zhang P and Li H*. Interferon Regulatory Factor Signalings in Cardiometabolic Diseases. Hypertension. 2015; 66：222-247.

15). Jiang X, Deng K, Luo Y, Jiang D, Gao L, Zhang X, Zhang P, Zhao G, Zhu X and Li H*. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 3 is a positive regulator of pathological cardiac hypertrophy Hypertension. 2015; 66：356-367.

16). Guo S, Li ZZ, Gong J, Xiang M, Zhang P, Zhao GN, Li M, Zheng A, Zhu X, Lei H, Minoru T and Li H*. Oncostatin M Confers Neuroprotection against Ischemic Stroke. J Neurosci. 2015; 35：12047-12062.

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